Tháng 09, 2019
Thứ hai
Chủ Nhật, ngày 27/10/2019 07:55 AM (GMT+7)

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019

Những người đoạt giải đã được ghi nhận "vì đã khám phá các cơ chế mà theo đó các tế bào cảm nhận tính sẵn có của oxy và thích nghi với nó."

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 1

Năm nay, giải thưởng Nobel về sinh lý học và y học được trao cho William Kaelin, Gregg Semenza (Mỹ) và Peter Ratcliffe (Anh Quốc).

Cả 3 nhà khoa học cùng nhau chia sẻ tổng giá trị giải thưởng là 9 triệu krona Thụy Điển (~915.000USD). Năm 2016, công trình của các nhà nghiên cứu này đã được đánh giá bởi giải thưởng uy tín khác - Giải thưởng Albert Lasker được trao hàng năm tại Hoa Kỳ cho các nghiên cứu y học cơ bản. Theo công bố chính thức của Ủy ban Nobel, những người đoạt giải đã được ghi nhận "vì đã khám phá các cơ chế mà theo đó các tế bào cảm nhận tính sẵn có của oxy và thích nghi với nó."

Cần lưu ý rằng trong thực tế, đây không phải là về bất kỳ tế bào nào, mà trước hết là về tế bào người và động vật. Hẳn điểm xuất phát của các nghiên cứu trong lĩnh vực thích ứng với tình trạng giảm oxy huyết (hypoxia) có thể được coi là từ giai đoạn cuối thập niên 60 của thế kỷ XX, khi các nhà sinh lý học bắt đầu nghiên cứu kỹ lưỡng những phản ứng của cơ thể con người khi leo núi hoặc các trạng thái thiếu máu.

Các nghiên cứu này đã dẫn đến việc phát hiện ra erythropoietin - một loại hormone được tiết vào máu (chủ yếu là bởi các mô thận cũng như gan), đồng thời việc sản xuất của nó tăng lên đáng kể để phản ứng lại sự thiếu hụt oxy.

Khi lan truyền qua cơ thể và đạt tới tủy xương, erythropoietin kích thích việc hình thành hồng huyết cầu (tế bào hồng cầu), đảm bảo cải thiện đáng kể việc cung cấp oxy bởi mô trong vòng vài giờ sau khi bắt đầu giảm oxy huyết. Song, trong một thời gian dài đã không ai biết được, trước hết, cách mà chính các tế bào "ước tính" lượng oxy.

Thứ hai, liệu tất cả các tế bào có khả năng cho việc đó hay không, và thứ ba, những cơ chế nào là nền tảng trong việc hiện thực hóa phản ứng tế bào. Chính việc giải quyết những vấn đề này mà nghiên cứu được trao giải thưởng Nobel về sinh lý học và y học năm 2019.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 2

Các nghiên cứu nhận được đánh giá cao nhất từ Ủy ban Nobel được bắt đầu từ đầu thập niên 80 và 90 của thế kỷ XX. Ngoài ra, mỗi trong số ba người đoạt giải đã đến với lĩnh vực này theo cách đặc biệt của riêng mình.

Peter Ratcliffe ban đầu nhận bằng y khoa, sau đó lại chuyển ngành sang chuyên môn sinh học phân tử. Vào cuối những năm 80, công việc của ông là có liên quan tới nghiên cứu các bệnh về thận, trong đó các bệnh lý nguyên nhân thiếu máu cục bộ chiếm một tỷ lệ nhất định.

Như đã nói, chính thận đã sản xuất ra erythropoietin để đáp ứng tình trạng giảm oxy huyết. Năm 1990, Ratcliffe đã thành lập Phòng thí nghiệm Sinh học Hypoxia tại ĐH Oxford, nơi ông đã lãnh đao suốt hơn 20 năm, nhằm mục tiêu tìm hiểu các cơ chế điều tiết biểu hiện gene của erythropoietin.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 3

Trong khi đó, chủ đề các công trình của Gregg Semenza cho đến đầu những năm 90 là liên quan tới các bệnh do rối loạn quá trình tạo sinh hồng cầu, kiểu như bệnh thalassemia. Năm 1992, ông đã phân lập thành công được một loại protein mới, có liên quan tới đoạn điều tiết trong gene của erythropoietin và đảm bảo kích thích sự phiên mã của gene này khi thiếu oxy.

Ngoài ra, giống như Ratcliffe, Semenza từ thời điểm đó gần như thực tế đã hoàn toàn chuyển sang nghiên cứu các cơ chế thích ứng phân tử và tế bào của cơ thể với tình trạng giảm oxy huyết.

William Kaelin là chuyên gia về các khối u, chuyên nghiên cứu vấn đề của bệnh von Hippel-Lindau di truyền vào cuối những năm 80 và đầu thập niên 90. Hội chứng này cùng với sự di truyền trội tự phát được biểu hiện trong việc tăng nguy cơ xuất hiện ung thư (thường gặp nhất là việc hình thành các khối u não hoặc tủy sống, võng mạc và thận).

Năm 1988, người ta phát hiện ra rằng nguyên nhân của bệnh lý là do đột biến gene VHL (viết tắt bắt nguồn từ tên tiếng Anh của bệnh lý von Hippel-Lindau). Và kế đó đã suy ra được rằng, protein được mã hóa bởi gene này là một trong những yếu tố then chốt trong phản ứng của các tế bào đối với sự biến đổi nồng độ oxy trong môi trường.

Điều thú vị là, ban đầu các bài báo của cả ba phòng thí nghiệm lần lượt công bố và hầu như các nhà nghiên cứu thường đã công bố kết quả thu nhận được song song với nhau, mô tả cùng về những chi tiết của cơ chế. Tuy nhiên, một thập niên sau, họ đã bắt đầu xuất hiện và công bố chung.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 4

Mô hình ban đầu cho nghiên cứu cơ chế phản ứng của các tế bào đối với giảm oxy huyết là sự điều tiết gene của erythropoietin trong các tế bào thận hoặc gan. Trong hơn 10 năm, các giai đoạn chính của điều tiết này đã trở nên rõ ràng, sơ đồ chung được thể hiện trong hình 1.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 5

Hình 1. Sơ đồ tổng quát về kiểm soát phản ứng của các tế bào đối với sự sẵn có của oxy. A - khi giả, oxy huyết, protein VHL vốn cùng với các thành phần khác của phức hợp ubiquitous (elongin B và C, CUL-2) giữa nhân và tế bào chất, sẽ không tương tác với HIFα. Các tiểu đơn vị của yếu tố HIF, khi xâm nhập vào nhân, sẽ liên kết và được hướng tới các gene-mục tiêu, kích hoạt quá trình phiên mã của chúng. B - khi bình thường hóa tiếp cận oxy, diễn ra ubiquitous (có mặt khắp nơi) của protein HIFα, qua trung gian là tương tác của nó với VHL, sau đó HIFα được xuất sang tế bào chất và bị phá hủy bởi các proteasomes. Hình từ bài báo I. Groulx, S. Lee, 2002. Oxygen-Dependent Ubiquitination and Degradation of Hypoxia-Inducible Factor Requires Nuclear-Cytoplasmic Trafficking of the von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Protein.

Vào năm 1991, ban đầu Ratcliffe và các đồng nghiệp đã phát hiện ra đoạn điều tiết (trình tự tăng cường) ở gần phân đoạn vòng 3' của gene erythropoietin, mà sự hiện diện của nó xác định khả năng của gene làm tăng mức biểu hiện khi thiếu hụt oxy.

Một năm sau, tại phòng thí nghiệm nơi Gregg Semenza làm việc, yếu tố phiên mã liên kết với DNA với khu vực này đã được phân lập và nghiên cứu - nó được đặt tên là HIF. Protein này được hình thành từ hai tiểu đơn vị: một trong số chúng được ký hiệu là HIFα, tiểu đơn vị còn lại - HIFβ. Người ta đã nhanh chóng phát hiện ra rằng HIF hoạt động không chỉ ở thận và gan, mà còn trong tất cả các loại tế bào cơ thể khác.

Ở đây có thể nhận thấy rằng ở người và các động vật có xương sống khác, cả hai tiểu đơn vị của yếu tố HIF được đại diện bởi các họ gồm 3 genes bản sao, vốn hoạt động trong các loại tế bào khác nhau và điều tiết các bộ gene khác nhau. Hơn nữa, sản phẩm protein của gene HIF3α rõ ràng là một chất ức chế đối với sản phẩm của gene HIF1α. Sự tinh tế của những tính năng chức năng của tất cả các genes bản sao hiện vẫn còn chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 6

Lượng mRNA và protein HIFβ trong các tế bào là tương đối ổn định, nó không phụ thuộc vào nồng độ oxy, nhưng tiểu đơn vị HIFα là được điều tiết. Trước hết, lượng của nó trong tế bào được giữ ở mức thấp khi mức oxy bình thường, nhưng tăng mạnh khi bị giảm oxy huyết.

Thứ hai, khi giảm oxy huyết, nó được tìm thấy chỉ trong mỗi nhân, còn ở mức độ oxy bình thường - chủ yếu là ở tế bào chất, được đảm bảo bởi tương tác của protein với protein phụ trợ của hệ thống chuyển protein giữa nhân và tế bào chất.

Các nghiên cứu của Kaelin đã cho phép làm sáng tỏ rằng lượng protein HIFα được điều tiết thông qua sự phân giải protein - sự phân hủy bởi proteasome. Các proteasomes nhận ra những protein-mục tiêu bằng cách khâu các thẻ ubiquitin.

Trong trường hợp của HIFα, việc ubiquitin hóa được thực hiện với sự tham gia của cùng một loại protein VHL, đã được đề cập ở trên. Gene mã hóa protein VHL là một trong những gene ức chế khối u quan trọng nhất. Và rõ ràng điều này có liên quan trực tiếp đến vai trò của nó trong việc điều tiết HIF - ít nhất là một phần.

Về sau, những chi tiết mới đã được xác lập. Hóa ra, để tương tác với VHL đòi hỏi phải có sự xuất hiện của các nhóm hydroxyl (-OH) trên hai đuôi proline trong phân tử HIFα. Quá trình hydroxyl hóa được thực hiện bởi các enzyme PHD (prolil hydroxylase), được mã hóa bởi 3 genes bản sao (PHD1,2,3).

Phản ứng này xảy ra với sự tham gia trực tiếp của oxy phân tử (O2), cũng như đòi hỏi có sự hiện diện của các ion sắt và axit ascobic. Khi thiếu hụt một trong những thành phần này, phản ứng hydroxyl hóa trở nên không thể, dẫn đến sự chấm dứt tương tác của HIFα với VHL và lượng protein HIFα bắt đầu tăng lên.

Một thành phần khác của cơ chế nghiên cứu là sự hydroxyl hóa tại đuôi asparagine trong phân tử HIFα, được thực hiện (trong cùng điều kiện với hydroxyl hóa proline) bởi một enzyme khác gọi là FIH1 (Factor inhibiting HIF). Việc hydroxyl hóa đuôi asparagine ngăn cản sự tương tác của HIFα với protein đồng kích hoạt phiên mã (CBP hoặc p300), mà thiếu nó thì mức độ kích hoạt phiên mã của gene-mục tiêu là thấp hơn đáng kể.

Các asparagine hydroxylase và proline hydroxylase có ngưỡng kích hoạt khác nhau. Đáp ứng toàn diện đối với giảm oxy huyết được phát triển khi áp suất oxy từng phần là khoảng 1% so với mức bình thường hoặc thấp hơn. Ở nồng độ này, các hydroxylase hoàn toàn không hoạt động.

Khi nồng độ oxy tăng sau giảm oxy huyết, protein FIH-1 sẽ được kích hoạt đầu tiên, làm hydroxyl hóa các đuôi asparagine, dẫn đến sự ức chế một phần chức năng hoạt hóa của HIF, còn với khi gần tới nồng độ oxy bình thường tiếp theo thì PHD dioxygenase cũng sẽ bắt đầu hoạt động. hydroxyl hóa các đuôi prolin và nồng độ HIFα sẽ bắt đầu suy giảm nhanh chóng (hình 2).

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 7

Hình 2. Sơ đồ điều tiết chức năng của yếu tố HIF bằng các hydroxylase (giải thích trong bài). Hình từ bài báo của W. G. Kaelin, 2005. Proline hydroxylation and gene expression.

Sau này, hóa ra ngoài việc ubiquitin, VHL có kha năng ngăn chặn hoạt động của HIF còn theo một cách khác - bằng cách thu hút các protein ức chế nó, cản trở kích hoạt phiên mã của các gene-mục tiêu, như trong Hình 3.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 8

Hình 3. Tương tác của VHL và HIFα, chỉ được thực hiện ở mức độ tiếp cận oxy bình thường, nhưng không phải trong tình trạng giảm oxy huyết, sẽ kéo theo hai loại sự kiện: thứ nhất, ubiquitin và thoái hóa HIFα trong tế bào chất và thứ hai là sự tham gia của protein ức chế (trong sơ đồ này - VHLaK, KAP) tới vùng tương tác của HIFα với DNA. Hình từ bài báo của Z. Li và cộng sự, 2003. The VHL protein recruits a novel KRAB-A domain protein to repress HIF-1α transcriptional activity.

Việc điều tiết với sự tham gia của HIF kéo theo tổng cộng hơn ba trăm genes, mà chức năng của chúng là đảm bảo cung cấp oxy bởi các mô, kích thích những quá trình tái tạo và kích hoạt những cơ chế bảo vệ bên trong các tế bào tiếp xúc với giảm oxy huyết.

Chẳng hạn, một trong những phản ứng bảo vệ như vậy là sự gia tăng cường độ các phản ứng glycolysis (phân hủy glucose thành axit lactic trong dịch tế bào), như một cách khác để sản xuất ATP (ở điều kiện bình thường, phần lớn ATP được tạo ra bởi quá trình hô hấp oxy được thực hiện bởi ty thể).

Giảm oxy huyết cũng còn kích thích sự tự thực bào, đồng thời ức chế một số quá trình tiêu thụ năng lượng đặc biệt. Ở cấp độ điều tiết giữa các mô sẽ diễn ra không chỉ kích thích tạo sinh hồng huyết cầu, mà cả sự hình thành mạch (tăng trưởng mạch máu) - nhờ sự kích thích việc tổng hợp và bài tiết của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, sự mở rộng của mao mạch, cường độ của các mao mạch và hàng loạt quá trình sinh lý khác.

Trong các mô thần kinh đã phát hiện ra phản ứng rõ rệt đối với sự dao động trong việc cung cấp oxy cho não tại các tế bào hình sao. Hóa ra, erythropoietin do chúng tiết ra không chỉ tham gia vào quá trình kích hoạt tạo sinh hồng huyết cầu, mà còn kích thích sự di chuyển của các nguyên bào thần kinh tới vùng tổn thương não do thiếu máu cục bộ, tức là tái tạo mô thần kinh.

Toàn bộ hệ thống các phản ứng ở cấp độ phân tử, tế bào và cơ thể bao gồm vô số ảnh hưởng lẫn nhau, cả tích cực lẫn tiêu cực, tạo thành một loạt các phản hồi ngược đa dạng (Hình 4). Đáng chú ý là trong số các genes được kích hoạt bởi yếu tố HIF có những genes của các enzyme hydroxylase, mà chúng cuối cùng sẽ hạn chế việc thực hiện phản ứng với giảm oxy huyết.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 9

Hình 4. Sơ đồ tổng quát về sự điều tiết hỗ tương các thành phần của hệ thống phản ứng đối với giảm oxy huyết. Hình từ bài báo của W. G. Kaelin Jr., P. J. Ratcliffe, 2008. Oxygen Sensing by Metazoans: The Central Role of the HIF Hydroxylase Pathway.

Và với tình trạng giảm oxy huyết kéo dài quá mức, p53 - một chất ức chế khối u nổi tiếng khác - được kết nối tới việc điều tiết. Tổ hợp với protein Mdm2, nó liên kết với HIFα, một lần nữa dẫn đến sự ubiquitin và thoái hóa proteasome của protein này. Ngoài ra, protein p53 còn cạnh tranh với HIF để liên kết các protein đồng kích hoạt CBP/p300.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 10

Tất cả các sinh vật đa bào và đặc biệt là động vật sẽ cực kỳ phụ thuộc vào oxy. Thành tố này hoàn toàn cần thiết để chúng ta thở - quá trình đảm bảo sản xuất các phân tử ATP trong ty thể, được sử dụng trong thực tế hầu hết những quá trình hoạt động sống của các tế bào.

Không có gì đáng ngạc nhiên khi hàng loạt vấn đề y khoa có liên quan là chính tới việc suy yếu cung cấp oxy bởi các mô và phản ứng với tình trạng này. Điều đó xác định mối liên hệ chặt chẽ của thành phần nền tảng của các phát kiến đã được thực hiện với thực hành y khoa.

Trước hết, ứng dụng thực tế tiềm năng có liên quan tới vấn đề thích nghi của sinh vật với các điều kiện cụ thể nào đó, trong đó do lý do này hay lý do khác sẽ xuất hiện việc không đủ oxy kéo dài ít nhiều - leo độ cao, lặn biển, v.v.

Thứ hai, với việc điều trị các rối loạn mô được gây ra bởi tình trạng thiếu máu cục bộ, chẳng hạn do những thay đổi xơ vữa trong mạch máu, tăng huyết áp, các bệnh lý hô hấp hoặc thiếu máu. Thứ ba, với các quá trình viêm nhiễm, bao gồm nói riêng cả việc lành vết thương lẫn thải ghép. Thứ tư, nó liên quan đến vấn đề những thay đổi do tuổi tác, vốn có thể được thể hiện ở việc cơ thể không có khả năng thực hiện đầy đủ các phản ứng thích nghi cần thiết đối với giảm oxy huyết của các mô.

Tất cả các vấn đề trên có thể được giải quyết dưới dạng kích hoạt bổ sung phản ứng của cơ thể đối với giảm oxy huyết. Đề làm việc đó, các loại thuốc ức chế protein hydroxylase và VHL đang được phát triển. Đặc biệt, thuốc Roxadustat - chất ức chế enzyme PHD (prolyl hydroxylase) - hiện đang được thử nghiệm để điều trị thiếu máu.

Đôi điều về giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 2019 - 11

Mặt khác, HIF rất thường hoạt động quá mức trong mô khối u. Hoạt động gia tăng này thường được gây ra bởi cả việc thiếu oxy thực sự tới các tế bào khối u do sự tăng trưởng rất nhanh của nó cũng như do đột biến gene của protein HIFα hoặc các chất điều tiết của nó.

Trong trường hợp này, một giải pháp tiềm năng đó là, ngược lại, sử dụng các chất ức chế đáp ứng với giảm oxy huyết, ức chế sự hình thành tích cực mạch máu trong mô khối u và do đó làm chậm sự tăng trưởng và làm giảm sự xâm lấn của khối u ung thư. Một số loại thuốc tổng hợp trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế HIF (ví dụ, glycoside digoxin cho tim mạch) hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị một số dạng ung thư.

Tất nhiên, cần lưu ý đến tác dụng gây ung thư của việc kích hoạt HIF quá mức khi phát triển các chiến lược để giải quyết các vấn đề giảm oxy huyết đã đề cập ở trên. Tăng hoạt động phản ứng với giảm oxy huyết có thể có những hậu quả tiêu cực khác.

Cuối cùng, không thể không nói rằng hệ thống đáp ứng với nồng độ oxy là rất quan trọng không chỉ trong một số điều kiện môi trường cụ thể hoặc trong bệnh lý của các mô, mà còn trong quá trình phát triển phôi thai bình thường. HIF tham gia vào sự tăng trưởng, biệt hóa và kiểm soát quá trình chết rụng của các tế bào trong nhiều mô, bao gồm cả hệ thống tim mạch, xương và hệ miễn dịch.

Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng một phôi mà thiếu yếu tố chức năng HIF sẽ chết rất sớm do sự suy giảm các quá trình hình thành hệ tuần hoàn trong khi phôi đang phát triển và cơ thể không thể phát triển bình thường được.

Trong những năm gần đây, người ta thấy rõ rằng những phản ứng của các tế bào đối với các thay đổi về lượng oxy là khá đa thành phần và cũng có những cách thức truyền tín hiệu khác mà không bao gồm HIF. Và ba nhà khoa học đã được trao giải thưởng Nobel, cũng như hàng trăm nhà nghiên cứu khác trên thế giới, đang tiếp tục tích cực phát triển lĩnh vực này.

Những chi tiết mới này có thể được tìm thấy trong các ấn phẩm gần đây của họ. Và có mọi lý do để mong đợi rằng những nghiên cứu này sẽ đóng một vai trò quan trọng trong việc giải quyết các vấn đề thực tiễn của chăm sóc sức khỏe.

Thanh Hương

Tin đọc nhiều

98% người dân Việt Nam phơi nhiễm bụi mịn vượt khuyến cáo WHO Trong năm qua, chất lượng không khí ở Hà Nội và TP. HCM...
Quay màn hình trên Windows 10 mà không cần phần mềm Nếu đang sử dụng Windows 10, bạn có thể tận dụng nhanh thanh...
Khắc phục lỗi không thể download các tập tin trên mạng Nếu bạn gặp hiện tượng khi nhấn vào liên kết để tải về một...
Ý tưởng làm chén, đĩa từ lá chuối lọt top 3 cuộc thi khởi nghiệp sinh viên Làm chén, đĩa... từ lá chuối; pin, sạc... từ silicat vỏ trấu...